В связи с ростом озабоченности по поводу быстро распространяющихся штаммов covid-19 лаборатории по всему миру стремятся выяснить биологию этих вирусов. Ученые хотят понять, почему штаммы SARS-CoV-2, выявленные в Великобритании и Южной Африке распространяются так быстро, и могут ли они снизить эффективность действия вакцин или преодолеть естественный иммунитет человека и привести к массовым повторным инфекциям.
«Многие из нас всеми силами пытаются разобраться в новых вариантах covid-19, а вопрос на „миллион долларов" заключается в том, какое значение это будет иметь для эффективности вакцин, которые в настоящее время разрабатываются и вводятся в практику», — говорит Джереми Любан, вирусолог медицинского факультета Массачусетского университета в Вустере (штат Массачусетс).
К настоящему времени уже поступают первые лабораторные результаты, и в ближайшие дни их ожидается гораздо больше, поскольку ученые спешат исследовать новые штаммы и их мутации на клетках и животных-носителях SARS-CoV-2 и протестировать их против антител, генерируемых вакцинами и естественными болезнями. В предварительном отчете, опубликованном 8 января, указывается, что мутации, обнаруженные в обоих новых штаммах, не влияют на активность антител, вырабатываемых людьми, привитыми вакцинами Pfizer и BioNtech. Вскоре ожидаются новые данные о других мутациях и вакцинах.
«К началу следующей неделе у нас будет гораздо больше информации», — говорит Винит Менахери, вирусолог медицинского факультета Техасского университета в Галвестоне (штат Техас), команда которого изучает новые штаммы.
Что говорит биология?
Исследователи обнаружили оба штамма коронавируса в конце ноября и начале декабря 2020 года с помощью секвенирования генома. В рамках исследования генома covid-19 в Великобритании было установлено, что вариант вируса, ныне известный как B.1.1.7, стал причиной роста числа случаев заболевания на юго-востоке Англии и в Лондоне; этот штамм теперь распространился на остальную часть Великобритании и был обнаружен в десятках стран по всему миру.
А группа под руководством специалиста по биоинформатике Тулио де Оливейра из Университета Квазулу-Натал в Дурбане, Южная Африка, связала быстрорастущую эпидемию в провинции Восточный Кейп страны со штаммом коронавируса, который они называют 501Y. V2. Британский и южноафриканский штаммы возникли независимо, но оба дали много мутаций — некоторые из них схожи — в шиповом белке коронавируса, с помощью которого вирус находит и заражает клетки-хозяева и который служит основной мишенью реакции нашего иммунного механизма.
Эпидемиологи, изучающие распространение штамма B.1.1.7 в Соединенном Королевстве, подсчитали, что он примерно на 50% более заразен, чем существующие варианты. И это открытие послужило причиной жесткого решения правительства Великобритании с 5 января ввести третий общенациональный локдаун. «Эпидемиология подсказала нам такое решение», — говорит Венди Барклай, вирусолог из Имперского колледжа Лондона и член группы, консультирующей правительство Великобритании по мерам борьбы со штаммом B.1.1.7.
Барклай добавляет, что для ученых особенно важно добиться полного понимания биологии нового штамма. «Знание того, какие свойства вируса делают его более передаваемым, позволяет нам быть более информированными для принятия важных политических решений».
Одна из проблем состоит в том, чтобы распознать те вирусные генетические изменения, которые отличают британские и южноафриканские линии от их близких родственников. Вариант B.1.1.7 приобрел 8 мутаций, влияющих на шиповый белок, и еще несколько изменений в других генах; образцы южноафриканского варианта 501Y. V2 имеют до 9 мутаций в шиповом белке. По словам Любана, вскрытие того, что именно определяет быстрое распространение штаммов и других их свойств, является «огромной проблемой». «Я не думаю, что есть одна-единственная мутация, которая могла бы все это объяснить».
Большая часть внимания сосредоточена на том изменении шипового белка под названием N501Y, которое является общим для обоих штаммов. Эта мутация изменяет ту часть шипа (spike), которая называется доменом связывания. Мутации в гене, контролирующем шип-белок, усиливают сцепление с рецепторами клеток человека, которые служат «входными воротами» для вируса. То есть улучшается способность последнего к проникновению. Одна из гипотез, которую выдвигали еще в предыдущих исследованиях, заключается в том, что изменение N501Y позволяет вирусу более прочно прикрепляться к клеткам, облегчая инфицирование, говорит Барклай.
Мутация N501Y — одна из нескольких, которые команда Менахери готовится протестировать на хомяках, служащих подопытными моделями для изучения механизмов передачи вируса SARS-CoV-2. Менахери входил в команду, которая в прошлом году сообщила, что другая мутация шипового белка позволяла вирусам с ним расплодиться в верхних дыхательных путях хомяков в более значительных количествах по сравнению с вирусами, не имевшими таких изменений. «Именно этого я и ожидал от этих мутаций», — говорит он. «Судя по всему, это как раз и объясняет более высокую трансмиссионность вируса». Отчет, опубликованный в конце декабря, подтверждает эту гипотезу: исследования обнаружили больше генетического материала SARS-CoV-2 в мазках людей, инфицированных вариантом B.1.1.7, по сравнению с людьми, инфицированными вирусами без изменения N501Y.
Тесты на антитела
Быстрое распространение новых штаммов вируса активизировало усилия по сдерживанию этого явления с помощью локдаунов, пограничных ограничений и усиленного наблюдения. Ощущение чрезвычайности ситуации усугубляется опасениями того, что эти штаммы могут ослаблять защитные иммунные реакции организма, вызванные вакцинами и предыдущими инфекциями. Оба штамма имеют мутации в тех областях шипового белка, которые распознаются мощными блокирующими вирус «нейтрализующими» антителами: в домене связывания и той его части, которая называется N-концевым доменом, говорит Джейсон Маклеллан, биолог из Техасского университета, Остин (штат Техас), изучающий шиповые белки коронавируса. Это повышает вероятность того, что антитела в этих зонах, затронутых мутациями, могут быть менее эффективны.
Вследствие всего этого исследователи в академических и государственных институтах, а также разработчики вакцин в фармацевтических компаниях теперь круглосуточно работают над решением этого вопроса. «Это сумасшедшая скорость», — говорит Пей Юнши, вирусолог медицинского факультета Техасского университета в Галвестоне, который вместе с компанией Pfizer проводит анализ крови участников успешного испытания вакцины. В отчете от 8 января команда указала на небольшую разницу в эффективности антител, выработанных 20 подопытными объектами экспериментов против вирусов, имеющих мутацию N501Y, по сравнению с вирусами, не имеющими таких изменений. Команда сейчас изучает действие других мутаций в выявленных штаммах.
В ходе аналогичного эксперимента группа под руководством его коллеги Менахери также обнаружила, что мутация 501Y, по крайней мере, не оказала существенного влияния на активность нейтрализующих антител в сыворотке крови людей, вылечившихся от COVID. Это говорит о том, что мутация 501Y вряд ли влияет на иммунитет, добавляет Менахери, опубликовавший данные в своем Twitter 22 декабря.
Но другие мутации могут влиять на иммунитет. Основной среди них является другая мутация домена связывания, которую команда де Оливейры идентифицировала в штамме 501Y. V2, и которую назвали E484K. Его команда работает с вирусологом Алексом Сигалом из Африканского научно-исследовательского института здравоохранения в Дурбане, чтобы протестировать этот штамм в сыворотке крови вакцинированных и выздоровевших людей. Первые результаты этих исследований должны быть опубликованы через несколько дней, говорит де Оливейра.
Обман иммунитета
Появляются доказательства того, что мутация E484K может позволить вирусу избежать некоторых иммунных реакций человека. В предварительном отчете от 28 декабря группа под руководством иммунолога Рино Раппуоли из Fondazione Toscana Life Sciences в Сиене, Италия, вырастила SARS-CoV-2 в небольшом объеме сыворотки крови человека, выздоровевшего от коронавируса. Цель состояла в том, чтобы отобрать вирусные мутации, которые могут «обходить» различные антитела, генерируемые организмом в ответ на инфекцию. «Эксперимент не обязательно должен был сработать», — говорит соавтор Маклеллан. Но в течение 90 дней вирус приобрел 3 мутации, которые сделали его невосприимчивым к сыворотке человека, включая мутацию E484K в южноафриканском варианте и изменения N-концевого домена, обнаруженные в нем и британском варианте. «Это было удивительно», — говорит Маклеллан, поскольку результат показал, что что вся реакция антител человека против SARS-CoV-2 была направлена только против небольшой части шипового белка.
Полученный в лаборатории вирус оказался менее устойчивым к сывороткам крови выздоровевших людей. Но эксперимент позволяет предположить, что мутации, такие как E484K и изменения N-концевого домена, обнаруженные в обоих штаммах, могут влиять на то, как антитела, генерируемые вакцинами и предыдущей инфекцией, распознают их, говорит Маклеллан.
Биотехнологическая фирма Moderna из Кембриджа (штат Массачусетс), которая разработала вакцину на основе матричной РНК, заявила, что ожидает, что ее разработки могут действовать против британского штамма, и что испытания продолжаются.
По словам Джесси Блума, биолога-эволюциониста из Центра исследования рака Фреда Хатчинсона в Сиэтле (штат Вашингтон), главный вопрос заключается в том, повлияют ли такие мутацию на практическую эффективность вакцин. В предварительном отчете от 4 января его команда сообщила, что E484K и несколько других мутаций могут в различной степени «ускользать» от распознавания антителами в сыворотках переболевших людей.
Но Блум и другие ученые надеются, что мутации в штаммах существенно не ослабят эффективность вакцин. Прививки, как правило, вызывают возникновение колоссальных уровней нейтрализующих антител, поэтому небольшое снижение их эффективности против штаммов вируса может не иметь особого значения. Другие звенья иммунной реакции, запускаемые вакцинами, такие как Т-хелперы, могут не пострадать от мутаций.
«Если бы мне пришлось поспорить прямо сейчас, я бы сделал ставку на то, что, что вакцины останутся эффективными для самого важного — для защиты людей от летального исхода», — говорит Любан.
